稀少難病「ＴＳＣ」（結節性硬化症）の特効薬「ＣＣＩー７７９」がＮＦにも効く？

最新論文の寸評：

稀少難病「ＴＳＣ」（結節性硬化症）の特効薬「ＣＣＩー７７９」がＮＦにも効く？　

“NF CURE JAPAN” マネジャー 兼 副代表  丸田　浩
　　　　　

論文:  Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ。６５、２７５５ー２７６０（２００５年４月号）

ＮＦ１欠損の脳腫瘍では、ＴＯＲ（ラパマイシンの標的）が異常に活性化している。

デビッド・ガットマン研究室より（ワシントン大学医学部神経科、セントルイス）

要旨：

ＮＦ１患者には、しばしば神経系腫瘍が発生する。
ＮＦ１遺伝子産物（蛋白）がＲＡＳＧＡＰ (ＲＡＳ阻害蛋白) の機能を持つ事実に基づいて、
初期のＮＦ１治療への試みは、ＲＡＳ阻害剤（特に、ファーネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、
例えば「Ｒ１１５７７７」など）に集中したが、治験では、サッパリ薬効がみられなかった。
ＮＦ１治療薬開発のため、他の標的を更に探索する目的で、プロテオミックス分析法を用いて、
ＮＦ１欠損の脳腫瘍中に、異常になっているシグナル伝達経路の同定を試みた。

その結果、我々は、ＮＦ１が欠損していると、リボゾーム蛋白合成に関与する
リボゾームＳ６蛋白の燐酸化が昂進していることを発見した。
この燐酸化に関与するＳ６キナーゼはＴＯＲ（ラパマイシンの標的）により活性化される。
この活性化は、ＲＡＳやＰＩー３キナーゼ活性を阻害すると、抑制される。
面白いことには、このＴＯＲシグナル伝達経路をラパマイシンで阻害すると、
細胞培養系で、ＮＦ１欠損の脳腫瘍細胞の異常増殖も抑えられ、正常レベルに戻った。

以上の結果から、
ＴＯＲ阻害剤（例えば、「CCI-779」など）が、ＮＦ１患者の治療に有効である可能性が示唆される。

解説：

ＮＦ１欠損の脳腫瘍では、ＴＯＲ（ラパマイシンの標的）経路が異常に活性化していること自身は、
余り驚くにはあたらない。 ＲＡＳが活性化すると、ＰＩー３キナーゼやＡＫＴを介して、
TORやS6キナーゼ (S6K) が活性化され、蛋白合成が促進されることは既に知られていたからだ。
しかしながら、少なくとも細胞培養系で、ラパマイシンがこの腫瘍の異常増殖を抑えることは、
治療という観点から、注目すべきことであろう。 その理由は、主に次の２つである。

抗生物質「ラパマイシン」が、米国のニューヨーク市郊外にある「ウエイス・リサーチ」社によって
発見されたのは、今から３０年も前（１９７５年）のことであるが、その抗癌メカニズムは、
ＴＯＲという蛋白の活性を抑えることにより、最終的には蛋白合成を阻害することにある
（詳しくは、図を参照）。


ラパマイシンそのものは、動物体内では、余り薬効が著しくないので、その誘導体である
「ＣＣＩー７７９」が、制癌剤として、数年前に、同社によって開発され、目下グリオーマなどの悪性の
脳腫瘍を含て、種々の癌を対象にする治験（フェーズ２あるいは３）が進行しつつある。
この薬が市販される日も、そう遠くはなかろう。



百瀬修二、小林敏之、樋野興夫著
「TSC（ヒト結節性硬化症）」（ゲノム医学、４巻、179-184、2004年4月号）の図２を
（ＴＳＣとＮＦとの関係を浮き彫りにするため)大幅に編成変えした上、転載。
(丸田博士により秀潤社、筆者の許諾済み）

つい最近になって、この薬が稀少難病の１つである「ＴＳＣ」（結節性硬化症）の特効薬として、
にわかに注目されるようになった。
というのは、この難病（腫瘍）の「原因遺伝子」産物である、２つの蛋白（ＴＳＣ１とＴＳＣ２）が、
実は、ＴＯＲの活性化を抑える抗癌蛋白であり（詳しくは、図を参照）、この蛋白の欠損あるいは
機能不全が、この病気の主因であることが、順天堂大学医学部 (病理学)の樋野興夫教授と
テキサス大学医学部のデュオジア・パン教授のグループとの共同研究によって明らかにされたからだ。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12172555&query_hl=11


更に、今年の春になって、人工的にＴＳＣ２遺伝子を欠損させて「結節性硬化症」を起こしたマウスを、
この薬剤で処理すると、この病気が実際に治ることが、
米国ハーバード大学医学部付属病院（癌センター）のサンドラ・ダボラ女史のグループによって
見事に立証された。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15578690&query_hl=10

従って、この薬剤がＴＳＣの治験に回される日は、そう遠くないだろう。
更に、この薬剤がＮＦの動物モデルでも効くというデータがそのうち出れば、この製薬会社を説得して、
近い将来、ＮＦの治験を速やかに開始させることもできるだろう。


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Modify　2005. Jun. 6