癲癇薬(CBZ)の「ＮＦ治療薬」としての可能性

　　　　　
論文寸評： 癲癇薬(CBZ,OCBZ)の「ＮＦ治療薬」としての可能性? 
丸田　浩 

引用論文：
Life Science  76巻、３１０７ー３１１５ページ　（２００５年５月号）
癲癇薬カルバマゼピンはヒストン脱アセチラーゼ阻害剤。
アンドレア・ボイトラー他、マウント・サイナイ医科大学　（ニューヨーク）

論文要旨：
カルバマゼピン（ＣＢＺ）は、広く使用されいる癲癇薬であるが、その機作については、陽イオンの
チャンネルおよび神経伝達因子のレベルの制御を含む多くのメカニズムが考えられている。
しかしながら、遺伝子の発現に対する影響については、まだ不明だった。
ヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、遺伝子発現の制御に重要であり、
最近になって、（抗癌剤／抗NF剤などの）医薬品開発の標的として、注目されつつある。

本報では、ＣＢＺのＨＤＡＣに対する薬効を検討してみた。
肝癌細胞株HepG2をこの薬剤で処理すると、ヒストン蛋白H4のアセチル化が誘導された。
ＨＤＡＣＩとＩＩの阻害によるものだった。ＩＣ５０（５０％阻害に要する濃度)　は、２ mＭ　だった。
この薬剤の主要代謝産物である１０、１１エポキシド誘導体にも、同様なＨＤＡＣ阻害活性があった.。
面白いことには、このＩＣ５０は、癲癇患者にこの薬剤を投与した場合にみられる血中の薬剤濃度
（２５ー５１ mＭ）より明確に低い（つまり、癲癇治療中に患者体内のＨＤＡＣが殆んど完全に
阻害されていることを示唆している）。

この薬剤は、もう１つの癲癇薬で、最近ＨＤＡＣ阻害剤として知られるようになったバルプロ酸（ＶＰＡ）と、
主要な臨床的薬理作用（例えば、血管新生阻害による奇形誘導や鎮静作用など）を共有している。
これらの実験結果は、これらの薬理作用にＨＤＡＣの阻害も関与している可能性を強く示唆している。

解説：　　
５月号で前述したように、我々は最近、ＨＤＡＣ阻害剤の中で最も強力な薬剤「ＦＫ２２８」が
酵素「ＰＡＫ」の活性化を間接的に遮断することによって、(動物実験で)ＮＦ腫瘍を完治することを
初めて証明した。しかしながら、この薬剤によるＮＦ治験はまだ開始されていない。

そこで当分は、この新薬の代用になりうる薬を市販されている製品の中から摸索する必要がある。
その候補者の１つが、癲癇薬として従来広く使用されているＨＤＡＣ阻害剤の類である。
既に、市販のＶＰＡおよびクルクミン（インドカレーの黄色成分）がＨＤＡＣ阻害剤として知られていたが、
上記の論文で、ＣＢＺがその一員に新たに加わることになった。
その特筆すべき意義は、少なくとも次の２点にある。その一つは、ＣＢＺの薬理作用は、
ＶＰＡのそれの２００倍以上強力であると共に、副作用がずっと弱いということである。
もう１つは、ＣＢＺの誘導体で、オクスカルバゼピン（ＯＣＢＺ）と呼ばれる癲癇薬が開発され
 (少なくとも欧米では、医師の処方箋なしで) 薬局で自由に手に入るようになっている）、
この薬剤は、ＣＢＺの薬理作用の１０以上強力であると共に、副作用が更に少ない。
以下に、その化学構造を示す。



ＯＣＢＺ(トリレプタル錠)は、日本ではまだ市販されていない。 
なお、ＯＣＢＺは、欧米ばかりではなく、豪州でも市販されていることが判明したので、
我が研究室で、世界で初めて、この抗腫瘍（ＮＦ）作用を実際に確認する実験を目下検討中である。

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Modify　2005. Jul. 3