ブドウ療法の真髄：　「レズベラトロル」

１９１６年に、当時４０歳だった南ア出身の（自然療法）女医ジョアナ・ブラントは、母親が癌で死んでからまもなく、
自分も胃癌にかかっていることを知った。そこで、食餌療法で何とか、癌を根治しようと色々試みた。
その結果、肉食は癌の増殖を促すが、菜食は癌の増殖を抑えることにまず気づいた。
さらに、特にどんな野菜や果物が癌の抑制に寄与するかを検討した結果、赤ブドウ療法が一番良いという結論を
９年間にわたる研究によって得た。
彼女は１９２８年に（南アから米国に移民して、「ハーモニー・センター」という食餌療法センターを設立後まもなく）、
「天然（化学肥料を使わないで）栽培した赤や紫色のブドウの絞り汁を毎日飲んで、自分の胃癌を根治した」という
体験を「（癌の）ブドウ療法」(The Grape Cure) というタイトルで、１００ページほどの本にして出版した。
その後、彼女は４０年以上、健康な生活を全うしたそうである。

http://www.arnoldehret.org/healthclub/grapecure.html

それでは、この赤ブドウ汁の中にある抗癌作用を持つ物質は一体何だろうか？　以後７０年以上の月日をかけて、
多くの学者によって、「ブドウ療法」の科学的根拠を探る研究がなされ、１９９７年になってようやく、
米国シカゴにあるイリノイ大学のジョン・ペズットのグループによって、その抗癌物質が「レズベラトロル」という
ポリフェノールの一種（Ｒ３、水酸基を３つ持つスチルベン）であることを突き止めた。
癌の治療には、毎日１５ー３０ mg の「Ｒ３」服用が必要といわれている。

「Ｒ３」は、赤ブドウの主に果皮の部分に含まれている。従って、この果皮を使って作られる赤ワインには
Ｒ３が豊富だが、(赤い果皮を使わない) 白ワインにはＲ３がほとんど含まれていない。
成年ならば、赤ワインを適度に飲めば、癌の予防や治療に役立つと考えられる。

さて、２００２年に英国のライセスターにあるデュモンフォート大学のジェリーポッターのグループにより、
Ｒ３は癌細胞内に豊富にある酵素の働きによって、さらに水酸化されて、より制癌作用の強い「ピシアタノル」（Ｒ４）
という誘導体に変化することがわかった。
正常細胞にはこの酵素が少ないので、Ｒ３は癌細胞の増殖を選択的に抑制することができる。
それでは、Ｒ４はいかなるメカニズムで、癌細胞の増殖を抑えるのだろうか？　

１９９４年に米国ニューメキシコ大学のジャネット・オリバーのグループによって、
Ｒ４がチロシンキナーゼの一種である「ＳＹＫ」を特異的に阻害することが明らかにされていた。
さらに１９９７年になって、米国ロチェスターにあるメイヨー病院のポール・リスボンのグループによって、
この「ＳＹＫ」がＰＩー３ キナーゼの活性化に必要であることが発見された。
従って、Ｒ４は最終的にはＰＩー３ キナーゼの下流にあるキナーゼ、ＰＡＫやＡＫＴなどの活性化を遮断することが、
２００２年に米国のフロリダ州にあるリー・モフィット癌センターのジュリー・デュジューのグループによって、
実際に証明された。
さらに翌年、米国ラットガー大学のチー・タングとミネソタ大学のジガング・ドングの共同研究によって、
Ｒ４の誘導体である「ＭＲ５」が最も強い抗癌作用をＲＡＳ癌に対して発揮することを見つけた（ＩＣ５０が約０。５　ｍｉｃｒｏ Ｍ）。
この合成誘導体は、スチルベン骨格の５つの水酸基が全部メチル化されたものである。

さらに面白いことには、Ｒ３／Ｒ４により抗癌フォスファターゼ「ＰＴＥＮ」の発現も促進されるらしいことが、
２００５年に米国オハイオ州立大学のチャリス・エングの研究室によって明らかにされた。
言い換えれば、Ｒ３はどうやら「二刀流」で（ＳＹＫ阻害とＰＴＥＮ発現を介して）下流にあるＰＡＫとＡＫＴを共に遮断しているようである。

従って、理論的には「Ｂｉｏ　３０」と同様、「ＭＲ５」(あるいは天然の赤ブドウ汁) がすいぞう癌やＮＦ腫瘍などの
難病の治療に役立つ日が将来、到来することを期待してよかろう。

ついでながら、Ｒ３は癌に効くばかりではなく、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ルー・ゲーリック病（ＡＬＳ）などの
神経変性疾患にも治療効果があるらしい。
例えば、２００５年に米国のロングアイランド（ユダヤ）医科研のピーター・デービスのグループは、Ｒ３やその誘導体「ＴＭＳ」
（スチルベン骨格の４つの水酸基が全てメチル化した、いわゆるＭＲ４）がＡＤの病因であるベータ・アミロイド (ＢＡ）ペプチドの
分解を促進することを報告している。

「ブドウ療法」と共に「断食療法」の併用を唱えるブラント女史のこのユニークな原書「The Grape Cure」が欧米で出版されて以来
既に８０年にもなるが、不思議にも日本読者向けの邦訳が出版されたという形跡が全く見当たらない。
日本人には概して「食いしん坊」あるいは (絶滅に瀕する鯨の肉まで食べる)「美食家」が多いから、
断食や節食がうけないためなのだろうか？  
あるいはグレープジュースや赤ワインを飲む習慣が日本社会にはまだ広く普及していないためなのだろうか？  
もし邦訳に「なぜ赤ブドウや節食 (カロリー制限) が癌に効くか、長生きに寄与するか」という科学的な根拠を詳しく解説すれば、
この「一見素朴に見える」古典に信憑性が備わって、読者の関心を呼び起こす (引き寄せる) ことができるかもしれない。


長寿遺伝子とＲ３

豪州出身、ハーバード大学医学部病理学のデビッド・シンクレア教授 の研究室により、２００３年になって、
なんとＲ３が酵母に存在する長寿遺伝子産物である「ＳＩＲ２」という酵素を活性化することが明らかにされた。
この酵素はＮＡＤ依存性のＨＤＡＣの一種であり、抗癌蛋白であるｐ５３などの脱アセチル化に関与する。
ｐ５３のアセチル化は、その抗癌作用、例えば細胞増殖抑制作用 (や細胞死促進作用) を抑えるので、
ＳＩＲ２あるいはそれを活性化するＲ３は、ｐ５３の活性化を介して、細胞増殖を抑え、酵母やショウジョウバエや
線虫「エレガンス」の寿命を延ばす働きをもつ。
さて、ヒトを含めて哺乳類にも、ＳＩＲ２に相当する長寿遺伝子 (ＳＩＲＴ１）が存在することがわかっている。
ＳＩＲＴ１もＲ３やカロリー制限 (ＣＲ）によって活性化され、マウスなどの哺乳類の寿命を有意に延長する機能をもつことが
証明されている。

しかしながら、オランダの研究グループからの２００４年の報告によれば、哺乳類では、ＳＩＲＴ１の主な標的は 
(アセチル化された) ＦＯＸＯ４という転写蛋白で、エレガンス中で長寿に関与している「Ｄａｆ１６」と呼ばれる蛋白に相当し、
Ｒ３によって、脱アセチル化されると、その転写機能が促進される。
ちなみに、ＦＯＸＯ４の転写機能は、アセチル化ばかりではなく、発癌性のＡＫＴによる燐酸化によっても制御 (抑制)
 されていることが、同じオランダの研究グループによって、２００２年に報告されている。
後述するが、発癌性のＰＡＫも別の経路により、ＦＯＸＯ４の機能を抑制している。
言い換えれば、ＡＫＴ／ＰＡＫを含めて発癌をもたらすシグナルは、種々の経路を介して、我々の寿命を短くすることに
寄与している。

前述したが、Ｒ３はキナーゼ 「ＳＹＫ」を阻害することによって、最終的には (発癌性の) ＡＫＴおよびＰＡＫを遮断するので、
結果的にはＦＯＸＯ４を活性化し、寿命の延長に寄与することになる。


ＡＭＰ キナーゼ (ＡＭＰＫ) の活性化

さて、「カロリー制限」（ＣＲ、節食あるいは絶食）に伴って、糖（グルコース）濃度が低下すると、細胞内のＡＴＰの濃度も低下し、
相対的にＡＭＰの濃度 (ＡＭＰ／ＡＴＰ比) が高まる。そのような状態に細胞がおかれると活性化するキナーゼがある。
ＡＭＰキナーゼ (ＡＭＰＫ) がその典型的な例である。
面白いことには、このキナーゼの活性が高いと、寿命が長くなるという現象が知られている。
つまり、カロリーの低い食事 (腹八分目) をしていると、長生きするというわけである。その理由が２００７年になってわかった。
米国のスタンフォード大学のアン・ブルネ (フランス出身）のグループによって、長寿／抗癌蛋白の一種
Ｄａｆ１６／ＦＯＸＯがＡＭＰＫによって燐酸化され、かつ活性化されることが見つけられた。
従って、ＦＯＸＯの抗癌／延命機能は、発癌性キナーゼ「ＡＫＴ」により抑制され、抗癌キナーゼ「ＡＭＰＫ」により促進されることになる。

さらに同じ年に、米国のセントルイスにあるワシントン大学のジェフ・ミルブランドのグループは、絶食（あるいは節食）しなくても、
Ｒ３ (あるいは赤ブドウ汁) をせっせと摂取していれば、寿命を延ばすことができる証拠をもう１つ見つけた。

前年のマウス実験で、Ｒ３が何らかのメカニズムにより、ＡＭＰキナーゼ を活性化することを、シンクレアのグループが
見つけていた。さらに、このＡＭＰＫ活性化には、抗癌キナーゼ「ＬＫＢ１」による燐酸化を必要とするが、
（Ｒ３やＣＲによって活性化される) ＳＩＲＴ１を全く必要としないという意外な事実が、ミルブランドのグループにより発見された。
つまり、Ｒ３ による寿命の延長には、ＳＩＲＴ１を介するアセチル化経路やＳＹＫ／ＡＫＴを介する燐酸化経路のほかに、
ＬＫＢ１とＡＭＰＫを介する第３の経路が関与していることが明らかになったわけだ。
従って、Ｒ３やグレープジュースを摂取すれば、いわば「一石三鳥」の恩恵がある（癌が治り、
ＡＤなどの神経変性疾患にかかりにくくなり、そして何よりも健康で長生きできる) ことが期待される。

なお、商業的には（赤ブドウよりずっと安価な）日本原産の雑草「虎杖」（いたどり、コジョウ、スカンポ）のエキスが最近、
Ｒ３の主な原料になっているそうである。赤ブドウのうちで、Ｒ３含量が最高なのは、米国南東部原産の「マスカディン」と呼ばれる
赤黒い品種で、このブドウからできる「マスカディン」ワインには、リットル当たり、Ｒ３が１４ー４０ ｍｇも含まれている。

http://hirotami.iza.ne.jp/blog/entry/132819


Ｒ３誘導体の大量醸造への夢

１９８８年以来、ドイツのフライブルグ大学のヨアキム・シュレーダーのグループなどによって、Ｒ３の生合成に関与する遺伝子が
いくつかクローンされ始めた。
これらの遺伝子 (ＶＳＴ１やＶＳＴ２など) を小麦に紫外線照射することによって人工的に発現誘導させ、
小麦をカビ耐性にすることが、２００５年にハンブルグ大学のホルスト・ロルツの研究室によって成功した。
この技術を使えば将来、ムギはもちろん、虎杖などの雑草、あるいは大腸菌などのバクテリアからでも、Ｒ３やその誘導体を
大量生産することができる可能性が出てきた。実際、２００７年になって、東京大学農学部の堀ノ内末治教授の研究室により、
大腸菌にＲ３合成酵素（ＲＳ）系を発現させて、Ｒ３の誘導体を合成することに成功したと聞いている。
従って、大腸菌を使って、Ｒ３誘導体の大量発酵 (醸造) を見る日はそう遠くはないだろう。

グレープジュースや赤ワインを適度に飲んで、健康的な新年を迎えよう！

文責：   丸田   浩 (薬学教授、豪州メルボルン永住)
問い合わせ：  maruta19420@mac.com


  




 
「虎杖」（いたどり、スカンポ



Muscadine Grapes (Ｒ３含量が最高!)
 


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