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2004年9月3日（金）米国「難聴者の会」（ＡＬＤＡ）年会 （ＮＦ分会) 「MERLINとPAKとの関連が明らかに：NFの治療薬開発への転機」 丸田 浩 薬学博士 ポール： 丸田博士は、豪州メルボルンのルードビッヒ癌研究所で働いておられます。 遠い所から丸田博士を迎えられ光栄であります。本日は、お越し頂き有難う御座います。 丸田博士： ポールさん、寛大なご紹介を頂き有難う御座います。また他のオーガナイザーの方々にも、 私と次の演者であるチャン博士をご招待いただき誠に有難う御座います。 私は、基礎研究の科学者です。 実は、いわゆる素人の方々に研究の話をしたことがなく、少し場慣れしていませんが、 私のメッセージがきちっとお伝えできるよう極力平易な言葉でご説明したいと思います。 私の元々の研究は、RASと呼ばれる遺伝子によって引き起こされる "RAS癌" を専門にしております。 このRAS癌は、脾臓癌の90％以上、また大腸癌の50％以上の原因となっております。 それ故にRAS癌研究が、私の本職となっていた訳ですが、我々の研究中に、 RAS癌とNF（NFIとNFII 両方）との間に非常に親密な関係があることが解ってきました。 10年ほど前に、NFIとNFII の病因遺伝子がそれぞれ発見されてすぐに我々は、 NFについて研究を始めました。 私のお話が終わるまでには、皆さんもNFIとNFIIのどちらも、癌と別物ではなく、 他の癌とも多くの共通点を持っていることがお分かりになると思います。 実際、分子レベルでは、すべてのガンの50％以上が、NFIとNFII に深く関係しております。 こういう理由で、我々は、PAKと呼ばれる特殊な酵素を阻害する薬剤が、 他の癌同様、NFの最初の治療薬となる可能性があると考えております。 今日は、私共がフォーカスを当てているPAKと呼ばれる特殊な酵素と共に、 RAS癌とNFとの関係についてお話ししたいと思います。 皆さんは、NFII については私よりずっとよくご存知だと思いますので、 このスライドでは、NFII の代表的な病気の一例として髄膜腫を披露するにとどめます。 RASガンとNFがどのように関係し合っているかを詳細にお話する前に、 特にNFII 治療の現状を簡単にご紹介したいと思います。 ご存知のように、 この地球上には、150万人以上の人々が、NFI又はNFII いずれかのNFで苦しんでおります。 しかし、NF治療の現状は、決して満足の行くものではありません。 その理由の一つは、その治療が外科手術や放射線治療だけに頼っているからです。 NFの根治の為には、このような2 種類の治療では、不完全です。 不完全であるという理由には、2 つあります。 第一の理由は、NFは、転移性が非常に高い。 最初の腫瘍が、脳の中や脊髄に沿って発現しても、結局その腫瘍は、体全体に広がっていきます。 ですから、根治させる為には、外科手術や放射線治療の局所的な治療では、不十分なのです。 もう一つの理由は、腫瘍の成長する場所が、脳の中や脊髄上であることから、 外科手術や放射線治療が、 その腫瘍の周りの健康な神経に影響を与えずに、腫瘍を除去するか破壊することは、 極めて困難だからです。 なのに、いまだに、NF根治の為の化学療法が、開発されていません。 皆さんは、たぶんこういった疑問を持つかもしれませんね --なぜ従来の制癌剤が、NFIやNFII に使われないのか--と。 それには、一つの理由があります。 従来の制癌剤は、非常に成長の速い悪性腫瘍を主な標的として開発された為に、 NFI やNFII には、効果がないのです。 ご存知のように、大多数のNF腫瘍は、悪性ではありません。 (ガンのごとく) いわゆる "悪性" なのは、そのわずか10％足らずにすぎません。 また、これらのNF腫瘍の成長は、非常にゆっくりとしたものです。 白血病のような成長の速い腫瘍を標的として開発された従来の制癌剤は、 成長の速い腫瘍には効くが、成長速度の遅い腫瘍にはまったく効き目がない。 さらにこの化学療法剤は、 成長の速い毛髪や骨髄の細胞ような "正常な" 細胞にも激しい副作用をおこします。 その理由から、 我々のみならず他のガン研究グループも腫瘍の成長に必要不可欠なシグナル伝達経路を遮断する 新しいタイプの薬剤を開発することを決めたのです。 それが、最初にRASを研究し始めた理由の一つです。 なぜRASに注目したかといえば、RASが、発癌 (前癌) 遺伝子産物としてもっともよく知られており、 又RASシグナル伝達経路の生化学は、過去20年間もっとも詳細に研究されてきたからです。 そうして我々は、NFIとNFII の両方が、他の多くの癌やRAS癌と共通な伝達信号を持つことを 突き止めました。まず、どのようにRASが働くかをご説明します。 RASは、シグナル伝達蛋白で、それには2つの状態があります。 一つは、活性状態でGTPと呼ばれるヌクレオチドと結合しています。 正常な細胞では、RASは、不活性な状態と活性な状態の間を循環します。 他の2つの蛋白を通して、RASを活性な状態から不活性な状態（GDPに結合した状態）に変換したり、 又は成長因子による細胞の刺激だけでRASを再活性化させたりします。 正常なRASは、活性な状態にはほんの一時的にしか留まらないので、 正常な細胞は、悪性化することは決してありません。 しかし、RAS遺伝子が、恒常的に変異した場合、それは、活性な状態で凍結され、 下流のエフェクタ−に絶えず信号を送り続けることで、癌化を引き起こすのです。 RASによって活性化されるいくつかのエフェクターの中には、酵素PI-3 キナーゼ、 RAFやTIAMがあります。こういった名前は覚える必要はありません。 このスライドでは、RAS癌、NFI そしてNFII が、どのように関係し合うかを明らかにしたいと思います。
まず、RASが、どのように他の蛋白
--ここでは、便宜上単純にA、B、Cと呼びましょう。--を活性化させるかを示します。
シグナルの "ドミノ" のように、Aが、Bを活性化し、次にBがCを活性化していきます。
最後には、我々の研究の鍵となる酵素PAKが、活性化されるのです。
従って、RASは、これらのシグナル伝達蛋白（A,B,C)を通してPAKを活性化させるのです。
RASが腫瘍を誘導するには、この酵素PAKが必要であることが、解っております。
我々は、PAKについて30年近く研究しており、
すでにこのPAKのあらゆる特性について精通しているので、その阻害剤を開発するのに
絶好な位置にあるわけです。
NFI (神経線維腫症 タイプI) は、NF1と呼ばれる遺伝子の機能不全または欠損によって
引き起こされます。本来、NF1遺伝子の産物は、正常なRASのブレーキの役を果しているのです。
従って、NF1遺伝子が欠けると、正常なRASが、異常に活性化され、
結果的にこのA、B、Cの経路を通ってこのPAKが、活性化されるのです。
従って、シグナル伝達という点では、NFタイプIは、脾臓癌や大腸癌のようなRAS癌と同じように
振る舞うのです。
数年前にペンシルバニア大学のジェフ・フィールド氏のグループが、
この酵素(PAK)は、NFIにとって必要不可欠なものであることを明らかにしました。
もし我々が当時、PAK特異阻害剤を持っていたとしたら、
その時点でNFタイプIを治療することができたに違いないのです。
しかしながら、つい最近まで誰もPAK遮断剤の開発をしてこなかったのです。
それ故、今でもNFIに対する化学療法がないのです。
NFタイプII は、NF2と呼ばれる遺伝子の欠損又は突然変異によって腫瘍の阻害機能が
失われた結果引き起こされるのです。
しかしNF1 とNF2 の遺伝子産物は、構造的には非常に異なるもので、NF2の遺伝子産物
--我々は、MERLIN（ア−サ−王伝説に出てくる魔法使いの名前に因んで付けられた）と呼んでいますが--
の正確な機能を発見するのが非常に困難でした。
NF2遺伝子が、MGHのジム・ギゼラ氏のグループとパリのフランス人グループによって発見されてすぐに
我々は、NF2/MERLINが、抗癌蛋白であるかどうかのテストを行うことを決めました。
この遺伝子をRAS癌細胞の中に入れて、何が起こるのかを観察しました。
予想通り、癌化が抑制されたので、NF1とNF2の両方の遺伝子が、癌遺伝子のRAS伝達経路のどこかを
遮断していることが解りました。
しかし、このMERLINが何を主な標的にしているのかを突き止めるのは、困難でした。
（結局、後になってそれは、複数の蛋白に結合するということが判明）。
2年前に我々は、MERLINがPAKの阻害物質として働いていることを突き止めたのです。
つまり、このNF2遺伝子が、欠如している場合、PAKが、ちょうどNF1の欠損やRASの突然変異のように、
異常に活性化されるのです。
従って実際には、神経線維腫症のタイプ1とタイプ2は、RAS癌と同じファミリーなのです。
さらに、次のスライドでNF2の欠損が、PAKを活性化しているのをお見せしたいと思います。
アスベストが原因で発生する肺癌由来の中胚葉上皮癌細胞には、2種類あります。
一つは、正常にNF2遺伝子を発現し、もう一つは、NF2欠損です。
我々は、正常な細胞と比べると非常に高いPAK活性を示すRAS癌をPOSITIVE CONTROLとして使って、
これら2つの細胞株間のPAKの活性を比較しました。
正常な細胞におけるPAK活性は、RAS癌細胞のPAK活性のわずか10分1です。
MERLINが欠如している場合、PAK活性は、RAS癌細胞とまったく同じように非常に高くなります。
しかし、正常にNF2を発現している細胞の中では、
PAKの活性は、(正常細胞のように）非常に低いままです。
次の疑問は、このPAKが、実際にNF2腫瘍の成長に必要不可欠かどうかです。
我々は、PAKに対する2つの阻害剤を持っています。
一つは、2つの蛋白--PAKとPIX--の間の相互作用を遮断するペプチドです。
詳細は省きますが、PAKの一部で、18個のアミノ酸からできています。
これが、PAKを活性化させるPIXとの相互作用の為に必要とされるのです。
このペプチドを使う場合、培地の中に入れる前に、それを細胞に浸透できる状態（細胞透過性）に
してから、（細胞内で）この相互作用を遮断するのです。
もう一つは、CEP-1347と呼ばれる化合物を使いました。それも又PAK特異阻害剤です。
これらの阻害剤が、NF2不全とNF2陽性のガン細胞に、どのように影響を与えるのかをテストしました。
見てお分かりの通り、これら化合物もペプチドも両方、NF2欠損癌細胞のみの成長を抑制し、
NF2陽性の細胞には、まったく影響を与え ませんでした。
従って、これは、明らかに、NF2欠損癌細胞の成長には、PAKを必要とすることを示しています。
しかし、これらの阻害剤は、比較的高いIC50（あまり強力でないということ）なので、
我々は、臨床実験に使えるもっとはるかに強いPAK阻害剤を見つけようとしました。
そして我々は、FK228と呼ばれる別の化合物をとうとう見つけました。
ここでたぶん、IC50の意味を説明した方がいいですね。
IC50とは、化合物の濃度のことで、成長を50％阻害する濃度を指します。
IC50が、低ければ低いほど、より強力であると言うことです。
従って、我々は、IC50が低いものを探しています。
お分かりのように、0.1 nMでも--（CEP-1374などのIC50より）1万倍も低い--
FK228（この化学構造は、環状ペプチドになっている。）は、
NF2欠損細胞の成長を完全に遮断できるのです。
いろいろな腫瘍や癌に対して臨床実験がなされていますが、NF腫瘍に対してはまだ行われていません。
このスライドは、どのようにこの化合物FK228が、PAK経路を遮断するのかを示しています。
この化合物は、直接PAKに結合するのではなく、PAKの上流と下流の両方を遮断するのです。
FK228は、元々は日本の藤沢薬品（現アステラス製薬 ）が、抗RAS癌剤として開発したものです。
しかしつい最近までどのようにそれがRAS癌の成長を抑えるのか不明でした。
数年前に彼らは、この化合物が、染色体(遺伝子とヒストン蛋白との複合体) の構造を変えて、
一組の遺伝子が、この化合物によって活性化されるということを発見しました。
それらの中の2つ--ゲルソリンとp21--は、偶然にも抗癌蛋白でした。
この図式は、RASがPAKを通して、どのように細胞分裂を誘導するかを示したものです。
ゲルソリンが、RAS直後の酵素を遮断するため、この化合物があると、PAKは、もはや活性化されない。
こういう理由で、この化合物が、RAS癌の成長を抑えるのです。
またこの化合物は、p21と呼ばれるもうひとつの蛋白を通して、PAKの下流を遮断するのです。
従って、この化合物一つで、この発癌性のRAS伝達経路に対してダブルパンチを与えるのです。
この化合質が、RASに癌化した細胞内のPAKの作用を抑えることを、
こうして我々は明らかにしたわけです。
対照となる癌細胞は、非常に高いPAK酵素活性を示しますが、この濃度の薬でその細胞を処理すると、
PAKの活性が、著しく低下するのです。
従って、この化合物が、PAKの活性化を遮断するのは、今や明らかです。
NF1とNF2欠損の腫瘍の両方が、成長の為にPAKを必要とするかどうかを見る為に、
我々は、この化合物が、その両方の腫瘍の成長に影響があるのかどうかをテストしました。
ご覧の通り、これら2つの細胞株をこの薬で処理すると、どれも成長しませんでした。
この濃度（0.1 nM※）で、阻害率は、100％であった。
そこで、我々は、IC50--つまり成長を50％阻害する薬剤の濃度--を調べたところ、5 pM※という
非常に低い濃度であることが判明しました。
※ nＭ(ナノモル, 1ナノモル=10億分の1モル)
※ pＭ(ピコモル, 1ピコモル=1兆分の１モル)
我々は、NF2細胞株の中では最も成長が速い、アスベストが原因で発生する肺癌由来の
中胚葉上皮癌細胞株を使いました。
殆んど大部分のNF腫瘍は、非常に成長が遅い為、NF腫瘍で動物実験を行うのは、
非常に困難だからです。
この細胞株を使って、ヒトの細胞株を免疫不全のマウス（ヌード・マウスと呼ばれる）に
移植することによって、2つのタイプの異種移植片を手に入れられます。
一つは、固形腫瘍、ゆっくりと成長する腫瘍。もう一つは、腹水腫瘍で、もっと速く成長するもの。
この化合物が、NF2欠損の細胞の成長を阻害するかどうかが明らかになるには、
この腹水腫瘍を使ってもおそらくあと数ヶ月かかります。
これらの細胞株の成長は、脾臓癌や乳癌のような癌に比べ、はるかに遅いからです。
その間に、我々は、FK228の最少有効投薬量を見つける為に
もっと速く成長するヒトの癌を選びました。
最小投薬量が解れば、NF1とNF2に対する臨床実験を開始できるからです。
我々は、2つの理由で乳癌を選びました。
第１の理由は、約4分の3の乳癌は、卵胞ホルモン依存であり、
その受容体と鍵となる酵素PAKが、悪循環を作り出しています。
受容体は、PAKを活性化し、替わりにPAKがその受容体をまた活性化する。
PAKを遮断すれば、卵胞ホルモンに依存しているこれらの乳癌の成長は阻害されると
我々は考えた訳です。
第２の理由は、乳癌の約30％が、ErbB1とErbB2と呼ばれる他の受容体の突然変異によって
作り出されるからです。
これらの受容体は、ペプチドホルモンによって活性化され、
最終的に今まで説明してきたRAS伝達経路を通してPAKを活性化するのです。
従って、これらの乳癌は、おそらくFK228にも敏感だと考えられるので、最近になって我々は、
乳癌の成長を阻害するのに必要なFK228の濃度を決定することを始めました。
ご覧のように、それは、5-10pM --NFIとNFII細胞の成長が阻害される同じ濃度--
であることが解りました。敏感さという点では、この乳癌は、NFI又はNFII腫瘍細胞と同等です。
ヌードマウスの中で非常に速く腫瘍を成長させられることから、
我々は、これが、生体内でのこの化合物の最小有効投薬量決定の良いモデルになると考えた訳です。
現在我々は、マウスにこのヒトの乳癌を移植し研究中です。
製薬会社が、FK228を提供してくれたので、
今は（彼らの許可無しで）詳細なデーターは公開できませんが、
この乳癌の成長は、この薬のある投薬量でほぼ完全に阻害されているということは、はっきり言えます。
残り10分で、他のいくつかのPAKの上流あるいは下流のどちらかを抑制するPAK遮断剤をご紹介します。
これまで見てきましたように、FK228は、NFIとNFIIだけでなく乳癌やRAS癌をも阻害してくれます。
昨年、同じ化合物が、前立腺癌の成長を阻害することが公表されたのですが、
この事は、ヒトの癌/腫瘍の70％以上が、FK228のようなPAK特異阻害剤によって治療されることを
意味しています。
しかしながら、Gleevec と呼ばれる "奇跡の制癌剤" などの卑近な例でもご承知のごとく、
たった一つの治療薬では、おそらく根治することは出来ないでしょう。
その理由は、変異した一部の腫瘍が、やがてこの治療薬に対して抵抗を始めるからです。
ですから、
同じ伝達経路の中で異なった標的(酵素)を阻害する治療薬を複数持つことが望ましいわけです。
それが、複数の治療薬を開発している我々の理由なのです。
AG879と呼ばれる別の阻害剤に、PAKとETKの間の相互作用を阻害するものがあります。
ETKは、PAKの活性化に必要とされる別の酵素です。
PAKは、細胞内の活性化の為に非常に多くの蛋白を必要とします。
従って、このETKを阻害すれば、RASの伝達経路を遮断することが可能になります。
従って、AG879もNF治療に役に立つのです。
さらに、我々は、ST-2001と呼ばれる非特異な阻害剤から特殊な化学的加工(修飾)によって、
ST-2004と呼ばれるPAK特異阻害剤を開発しようとしています。
原料となる物質は、海鞘の中で見つけられたもので、PAKに対して非常に強力な阻害物質です。
しかし同時に他の多くの酵素も阻害してしまいます。
正常な細胞をも死に至らしめます。従ってそのままでは治療薬としては使えないので、
我々は、ST-2004（これらの副作用を減らす為に選択的な化学的修飾によって合成される誘導体）を使って、
結果的にPAKだけを阻害するようにしたいと思っています。
我々は、この "魔法の弾" を作っているところです。
BAYER社（製薬会社）とONYX社（バイオテク会社）が、
共同でBAY43-9006と呼ばれる別の阻害剤を開発しました。
これは、特にPAKの下流にあるRAFと呼ばれる別の酵素に対するもので、
現在RAS癌や他の多くの癌に対して臨床実験中です。
これも、またNFIとNFIIの治療にも役にたつ可能性があります。
それは、PAK直下を阻害し、この伝達経路が、実際にNF2の成長に必要とされるからです。
最後の数分を使って、
非特異的な阻害剤を強力なPAK特異阻害剤へどのように転換するかについてお話します。
先にも触れたように、CEP-1347は、PAK特異阻害剤ですが、IC50が、約1 マイクロMで非常に高く、
我々の常識から言うと、ヒトや動物の実験には、とても使えません。
なぜなら、効果を得る為には非常に多量の投薬を必要とするからです。
従って、我々は、グアム島で発見された海鞘の産物であるST-2001に専念し始めました。
これは、CEP-1347に比べ一千倍強力なものです。
CEP-1347のPAK特異性は、(他の酵素にはない)PAK特有の特性に基づいています。
酵素PAKの薬剤結合領域は、キナーゼファミリーの他のどんな酵素よりもはるかに大きいのです。
従って、この大きな側鎖を付加すれば、この物質を受け入れられるのは、PAKのみになる訳です。
ST-2001それ自体は、非特異的に他の種々な酵素にも結合するけれども、
この大きい側鎖をこの化合物に入れて改良したST-2004は、
(他の酵素は阻害せず) PAKのみを阻害し、且つ非常に強力なものになるのです。
それが、グアムの人々とエール大学の有機化学者とが共同で作っているものです。
我々は、非常に大量の ST-2001を必要としているので、時間はかかりますが、
願わくば年末までにこの原料を大量に入手し、PAK特異的な強力な阻害剤に改良したいと思っています。
少なくともマウスのRAS癌に効く薬剤の一つが、AG879と呼ばれているものです。
これは、PAKとETKの間の相互作用を遮断するものです。
それは、RAS癌のわずか50％しか阻害しません。
PP1と呼ばれるもう一つの化合物があり、もともとPFIZER社（製薬会社）によって開発されたものです。
これは、SARCファミリー中の別の酵素を抑え、これもまたガンの成長を50％阻害するものです。
これら2つの化合物を合わせれば、RAS癌の成長は、ほとんど完全に阻害されるのです。
我々は、ヒトのNFIとNFII腫瘍で同じ実験をするつもりです。
もしRAS癌のようにNF腫瘍にも効くと証明されれば、臨床実験に移ることができます。
これまでPAKの上流あるいは下流のどちらかを遮断するいくつかの化合物について話してきました。
この講演を終える前に、NFのタイプIとタイプIIの両方を治療するもう一つの方法を紹介させてもらいます。
ちょっと複雑ですが、出来るだけ簡略にお話します。
このアプローチは、ある意味で化学的アプローチの"逆手" を使ったものです。
レオウイルスと呼ばれる珍しい微生物がいます。
このウイルスは、マウスにとっては致命的となりますが、人間にはまったく無害なものです。
だから、ほとんどの方には、恐らく初耳でしょう。
（数年前に）レオウイルスが、RASの活性化している癌細胞のみを破壊するということが知られるように
なりました。RAS癌が、このウイルスの主な標的になっている訳です。
このレオウイルスは、正常な細胞にはまったく害がありませんので、現在臨床実験中（フェーズ2）で、
有望な結果を出しております。
最近我々は、RASが、どうしてこのウイルスの細胞への感染を許しているのかを見つけました。
レオウイルスを癌細胞に感染させる原因となっている酵素がいくつかありますが、PAKがその一つなのです。
RAS癌やNF腫瘍のように、基本的にPAKの活性化している全ての腫瘍は、レオウイルスに敏感です。
従って、NFI/NFII腫瘍のいわゆるPAK阻害剤での治療後、
もし腫瘍のいくつかがPAK遮断剤に対し抵抗し始めれば、十分にPAKが活性化している腫瘍は、
レオウイルスに敏感ですから、これらの腫瘍 (例えばNFI/NFII腫瘍)を、レオウイルスで治療することが
できるのです。PAK伝達経路を遮断する代わりに、逆にこのPAK伝達経路を利用して、
神経線維腫症を治療することが実際に可能なのです。
今まで述べてきたものが、我々の希望であり、ウイルスや化合物のいくつかは今臨床実験中です。
（NF臨床実験に移る為に）我々が証明しなくてはならない唯一の仕事は、これらのウイルスや化合物が、
少なくともマウスのNFモデル中で働くことを示すことです。
それで初めて、我々は、臨床実験に移ることを許されるのです。
それが、今の現状です。大部分のNFIとNFIIの人たちにとって希望があるのです。
私のお話を終えるに当って、この仕事に貢献して頂いた数人の方々をご紹介したいと思います。
この方々は、エール大学の化学者(左は John Wood 教授、右は玉木和彦博士)で、
PAK阻害剤（CEP-1347）を合成してくれました。
今彼らは、例の海洋物質をはるかに強力なPAK特異阻害剤 (ST2004) に変換しようとしているところです。
他の何人もの人も我々の研究を支援してくれました。
まず、（イスラエルの）Alex Levitzki氏のグループは、AG879を我々に提供してくれました。
また我々の隣人であるJonathan Bael氏は、AG879の水溶性誘導体を提供してくれました。
FK228、最も強力なPAK阻害剤は、日本の藤沢薬品（現アステラス製薬 ）から提供して頂きました。
NF2欠損の中皮腫細胞株は、ドイツ人のグループが提供、
細胞株H-MESOは、フィラデルフィアのFC癌センターのJoe Testa氏が提供してくれました。
これらの方々無くしては、これらのPAK阻害剤の開発は、成し得なかったでしょうし、
またPAKがNF1とNF2腫瘍の成長に必要不可欠である、という発見も叶わなかったでしょう。
もうこの辺で私の講演を止めて、ご質問があればお答えしたいと思います。
ご清聴頂き有難う御座いました。
ポール：
質問の時間が10分御座います。
話を端折ったので、まだクリアでない点がたくさんあると思いますので、
どんな技術的なことでも簡単なことでもご質問下さい。
そして、宴会の後、丸田博士とは、ホテルのロビーで、個人的にもお話することも出来ます。
ローズマリー：
IC50についてですが、FK228と他の何かとを比較して、IC50についてもう少しご説明して頂けますか？
この点が、あまりクリアでない方もいると思いますので。
丸田博士：
IC50に関して、CML(慢性骨髄症）と呼ばれる白血病に効く "Gleevec" という治療薬
(スイスの製薬会社 "NOVARTIS" によって開発された) のIC50は、
約50 nMで、約5 pMのFK228と比べれば、一万倍。
つまりFK228は、Gleevec の一万倍も強いということになります。
シンディ−：
まずはお礼を申し上げます。
講演は、非常によく分かりましたが、一つ確認させて下さい。
PAK阻害剤が、NFIIに効くならNFIにも、つまり両方に効くのでしょうか？
NFIとNFII両方に効くと仰ったように思いましたが。
丸田博士：
はい。FK228は、NFIとNFII両方に効きます。
そしてそれを確認する為にねずみでテストをしているところです。
メアリー：
私の理解では、治療薬を薬臨床実験から手に入れられるようになるには非常に時間がかかる、
特に米国では、それを承認するのに時間がかかると思っています。
多分何人かの人は、効果があるという希望の下に臨床実験に喜んで参加する方もいらっしゃると思います。
どのようにすればその臨床実験に参加できるのでしょう？
丸田博士：
私は、臨床医ではないので、正確なお答えができません。
おそらくチャン博士ならより適切にお答えできると思います。
私は、FK228や臨床実験のフェーズ2か3の段階にあるウイルスのような阻害剤について説明をしてきました。
それらは、実際には、もう少しでFDAの承認を得られるところまで来ているのです。
他の薬剤については、我々はまだ動物実験をしており臨床実験まで至っていませんので、
それらが市場に出るには、たぶん後5年から10年かかると思います。
後者の薬剤の前に、あなた方NFIやNFII患者は、すでに臨床実験 (フェーズ2か3の段階)の薬剤を、
手に入れられるでしょう。
それが、大まかな将来展望です。申したように、チャン博士が、もっと詳しくご説明できると思います。
シンディー：
もう一つ質問です。(科学者として) TNFの抗腫瘍作用についてどのような見解を持っていらっしゃいますか？
（彼女は、TNF (腫瘍壊死因子) がNFIやNFIIの治療に有効かどうかを訊ねている）
丸田博士：
基礎研究に従事する科学者の立場からは、有効でないと考えています。
TNFの有効性は、非常に限られています。
皮肉にも、我々の研究所の現所長が、そのTNFを最初に開発した人です。
TNFが効かないので、彼も結局それを断念しました。
（拍手）
終わり。
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訳： 田邊 英一 (監修： 丸田 浩) HTML化：だいこん （敬称略）
この内容に関しての質問は 丸田博士に直接メールでおねがいいたします。
なお 丸田博士のパソコンは、英語版のOSに日本語表示機能を追加して日本語表示をしている関係で
題名は半角アルファベット、半角数字、半角記号のみでお願いします。
全角スペースを含めて全角文字があると題名が文字化けして読めないそうです。
本文は日本語（全角文字）で構いません。
お忙しい研究の合間にお返事を書いて頂くわけですから、
直ぐに返事を頂けない場合があることをご了承願います。
丸田博士のメールアドレスはこちらMaruta19420@mac.comです。