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ＴＳＣ (結節性硬化症 ) 腫瘍に対する治療薬の開発（最新情報） しばしば腫瘍を伴う結節性硬化症 (ＴＳＣ) は、抗癌遺伝子 ＴＳＣ１あるいはＴＳＣ２の 欠損あるいは不全のために発生する稀少難病である。 脳内あるいは腎臓に腫瘍が発生するケースが多い。 稀少難病中、ＮＦについで患者数が多く、世界的には百万人近いＴＳＣ患者が、 ＮＦと同様に有効な治療薬が未だ市販されぬままの状態である。 しかしながら、ＴＳＣに有効であると思われる治療薬が２、３種ほど、 目下開発途上（臨床テスト中）にある。要は「時間の問題」である。 市販ができるだけ早期に実現されれば、それだけ多くのＴＳＣ患者を救うことができるわけだ。 さて、ＴＳＣ１蛋白とＴＳＣ２蛋白は、通常お互いに結合し合って、複合体を形成している。 その機能は主に、Ｇ蛋白の一種である「Ｒｈｅｂ」に対する「ＧＡＰ」役を演じている (文献１ )。 つまり、発癌性の「Ｒｈｅｂ」の細胞増殖促進機能を、通常は抑制している。 従って、ＴＳＣ複合体の機能が損なわれているＴＳＣ腫瘍では、「Ｒｈｅｂ」が異常に活性化されている。 それが腫瘍化の主因である。それでは、「Ｒｈｅｂ」は分子レベルで一体何をしているのだろうか？ 数年前の欧米での研究結果から、Ｇ蛋白「Ｒｈｅｂ」は、「ＴＯＲ」という蛋白キナーゼを活性化する 機能を持つことがわかっている( 文献２ )。 「ＴＯＲ」とは、「Target of Rapamycin」の略で、「ラパマイシン」と呼ばれる制癌性の抗生物質に よって阻害される キナーゼである。このキナーゼもＰＡＫと同様、チロシンキナーゼではなく、 蛋白基質のセリンあるいはスレオニン残基を燐酸化する酵素である。 いいかえれば、ＴＳＣ腫瘍の増殖は、「ラパマイシン」やその誘導体「ＣＣＩー７７９」などによって、 少なくとも動物実験レベルで、ほとんど完全に抑制されることが数年前に確認されている ( 文献３ )。 問題はそれが市販されるまでには、多分あと数年ほどかかりそうであるということである。 現行の臨床実験は一般に、余りにも時間とお金がかかり過ぎている！ そこで、「ラパマイシン」類が市販されるまで、ＴＳＣ治療に使用しうる代替薬は、この世に一体ないのだろうか？ ＴＳＣに苦しむ方々の、そのような切実な訴えに応えて、その周辺を文献上で調べてみた。 すると、「無きにしもあらず」である！ 要するに、「ＴＯＲ」の機能を何とか抑えることができさえすれば、ＴＳＣは治療しうるわけである。 そこで、最近注目を浴びているのが「Ｒａｐｔｏｒ」という蛋白である。 実は、この蛋白が「ＴＯＲ」の活性化に必須であることが、２００２年に神戸大学の米澤一仁教授の研究室に よって明らかにされた ( 文献４)。 それだけではない！ この「Ｒａｐｔｏｒ」の発現や「ＲａｐｔｏｒーＴＯＲ」相互作用には、なんと 『「ＰＡＫ」が必須であるらしい』ことが、ごく最近 (今年になって) わかった。 中国東北地方の中心都市の瀋陽にある中国医科大学や米国のルイジアナ州立大学の研究グループ によって、インドカレーでおなじみのウコンの抗癌主成分「クルクミン」がＰＡＫを遮断する(文献５ ) とともに、「Ｒａｐｔｏｒ」を失活させる( 文献６ )ということが、独立に発見されたのだ！ いいかえれば、クルクミンやＮＺ（ニュージーランド）産プロポリス「Ｂｉｏ ３０」などの 市販された天然物でＰＡＫを遮断すれば、「ＲＡＳ癌」やＮＦ腫瘍と同様、ＴＳＣ腫瘍の増殖も 抑えることができるというわけだ！ こうして、２００５年前後から開始した 「廉価に市販されている天然物の中から、ＰＡＫを遮断する食物や生薬などを物色してみよう」 という我々のユニークな研究努力が、つい最近になって、いよいよ「実用化」に向かって、 実り始めてきたわけである！ なお、この画期的な発見への糸口を作った米澤 一仁教授（神戸大学・バイオシグナル研究センター) は 惜しむらくも、４９才 の若さで急死されたそうである (２００５年夏)。 将来が大いに期待されていただけに、誠に残念である。 ただし、クルクミンは水に不溶性なので、胃腸からの吸収がひどく悪く、臨床的には、 そのままでは実用性に乏しいが、リポソームやＣＤ（環状オリゴ糖、シクロデクストリン) などで 効率良くクルクミンを可溶化できれば、きっと近い将来、治療にも有効になるだろう。 参考文献 1. Manning BD, Cantley LC. Rheb fills a GAP between TSC and TOR. Trends Biochem Sci. 2003, 28, 573-6. 2. Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, Li L, Pan D, Edgar BA. Rheb promotes cell growth as a component of the insulin/TOR signalling network. Nat Cell Biol. 2003, 5, 566-71. 3. Kenerson H, Dundon TA, Yeung RS. Effects of rapamycin in the Eker rat model of tuberous sclerosis complex. Pediatr Res. 2005, 57, 67-75. 4. Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, et al. Raptor, a binding partner of target of rapamycin (TOR), mediates TOR action. Cell. 2002, 110, 177-89. 5. Cai XZ, Wang J, Li XD, Wang GL, et al. Curcumin suppresses proliferation and invasion in human gastric cancer cells by downregulation of PAK1 activity and cyclin D1 expression. Cancer Biol Ther. 2009, 8, in press. 6. Beevers CS, Chen L, Liu L, Luo Y, et al. Curcumin disrupts the Mammalian target of rapamycin-raptor complex. Cancer Res. 2009, 69, 1000-8. 文責； 丸田 浩 （薬学博士） ＮＰＯ「ＮＦ ＣＵＲＥ Ｊａｐａｎ」マネジャー 元ルードビッヒ癌研 (メルボルン支部) 制癌剤開発部長 連絡先: maruta19420@mac.com
Genes Chromosomes Cancer. 2005 , 42, 213-27. Efficacy of a rapamycin analog (CCI-779) and IFN-gamma in tuberous sclerosis mouse models. Lee L, Sudentas P, Donohue B, Asrican K, Worku A, Walker V, Sun Y, Schmidt K, Albert MS, El-Hashemite N, Lader AS, Onda H, Zhang H, Kwiatkowski DJ, Dabora SL. Division of Hematology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA. Tuberous sclerosis complex (TSC) is a familial tumor disorder for which there is no effective medical therapy. Disease-causing mutations in the TSC1 or TSC2 gene lead to increased mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase activity in the conserved mTOR signaling pathway, which regulates nutrient uptake, cell growth, and protein translation. The normal function of TSC1 and TSC2 gene products is to form a complex that reduces mTOR kinase activity. Thus, mTOR kinase inhibition may be a useful targeted therapeutic approach. Elevated interferon-gamma (IFN-gamma) expression is associated with decreased severity of kidney tumors in TSC patients and mouse models; therefore, IFN-gamma also has therapeutic potential. We studied cohorts of Tsc2+/- mice and a novel mouse model of Tsc2-null tumors in order to evaluate the efficacy of targeted therapy for TSC. We found that treatment with either an mTOR kinase inhibitor (CCI-779, a rapamycin analog) or with IFN-gamma reduced the severity of TSC-related disease without significant toxicity. These results constitute definitive preclinical data that justify proceeding with clinical trials using these agents in selected patients with TSC and related disorders.
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